4 Национальная ассоциация ученых (НАУ) # 54, 20 20
МЕДИЦИНСКИЕ НАУКИ
СУЩЕСТВУЮЩИЕ ПОДХОДЫ К МАТЕМАТИЧЕСКОЙ МОДЕ ЛИ
«ИНСУЛИН -ГЛЮКОЗА»
Кис иль София Ивановна
аспирант
биологический факультет, кафедра биофизики,
Московский Государственный Университе т имени М.В. Ломоносова,
Москва
Залетова Татьяна Сергеевна
научный сотрудник,
отделение персонализированной терапии и диетологии,
Федеральный исс ледовательски ц ентр питания и биотехнологии,
Москва
EXISTING APPROACHES TO THE MATHEMATICAL MODEL
"INSULIN -GL UCOSE"
Kisil Sofia Ivanovna
graduate student
faculty of Biology, Department of Biophysics,
Moscow State University M.V. Lomonosov, Moscow
Zaleto va Tatiana Zaletova
researcher,
Department of Personalized Therapy and Dietetics,
Federal research centre of nutrition, biotechnology and food safe ty,
Moscow
DOI: 10.31618/nas.2413 -5291.2020.1.54.192
Аннотация
Описаны алгоритмы прогнозирования глюкозы в крови, основанные на применении математич еских
моделей, котрые могут быть применены в системах непрерывного мониторинга уровня сахара в крови.
Abstract
Algorithms for predicting blood glucose based on the use of mathematical models that can be used in
continuous monitoring systems for blood suga r are described.
Ключевые слова: инсулин; глюкоза; модель.
Keywords: insulin; glucose; model.
Ввиду высокой социальной значимости
сахарного диа бета и благодаря обманчивой
прос тоте математических систем из двух
переменных, система инсулин –глюкоза на
протя жении 50 лет остается одной из наиболее
детально исследованных и многократно
смоделированных биологических сист ем.
Практическая значимость иссле дований
состоит в том, ч то алгоритмы прогнозирования
глюкозы в крови, основанные на применении
математических м оделей, могут быть применены в
системах непрерывного мониторинга уровня
сахара в крови. Для больных диа бетом 1го типа это
позволило бы сделать ра счет компенсатор ных доз
инсулина более точным, а для больных диабетом
второго типа – выбрать оптимальную схему
ведения пациента.
Модели на основе обыкновенных
дифференциальных уравнений
а) Модель Бергмана (R.N.Bergman) .
Первые попытки моделирования взаимн ой
зависимости к онцентраций инсу лина и глюкозы
опирались исключительно на глюкозотолератный
тест (ГТТ) [1, 2, 3 ]. Модель существовала в
нескольких вариантах; примером может служить
следующий набор дифференциальных уравнени й,
представленный в работе De Gaet ano [4]:
{
()
= −[1+()]()+10
()
= −2()+3[()−0]
()
= 4[()−5]+−6[()−0]
(1)
где ()= 0, (0)= 0, (0)= 7+0.
Принятые обозначения: ≥ 0 - врем я; () –
концентрация глюкозы в крови;
() – концентрация инсулина в крови; () –
ин декс инсулинорезистентности; 0–базовый
уровень глюкозы в крови; 0 – базовый уровень
Национальная ассоциация ученых (НАУ) # 54, 2020 5
инсулина в крови; 0−7 – известные константы;
()+= {0,≤ 0
,> 0.
Но такая модель н едостаточно точна
математически. В статье De Gaetano [4, ст р. 143 -
144] приводится пример неустойчивости
стационарного состояния при определенных
значениях фитированных констант.
б) Модель Стариса (J.Sturis).
Модель осно вана на дву х отрицательных
обратных связях: поглощение глюкозы тканями
под воздействием инсулин а и секреция инсулина в
ответ на поступление глюкозы. Модел ь [5]
описывается системой ОДУ 6 -го порядка:
В системе ОДУ (2) приняты следующие
обозначения: () – количество глюкозы в крови;
() , () – количество инсулина в крови и
межк леточном пространстве соответствен но;
(), () скорости диффузии инсулина в плазме
и межклеточном пространстве соответственно;
– параметр, опр еделяющий ско рост и дифузии;
, – временные константы, характеризующие
понижение к онцентрации инсулина в крови и
межклеточном прос транстве соответственно;
1(), 2(), 3() – дополнительные переменные,
определяющие временные з адержки
распространения инсулина; 1 – функция,
моделирующая выработку инсулина
поджелудочн ой железой; 2, 3, 4– функции,
моделирующие поглощение глюкозы различными
частями тела ( 2 – нервными клетками и клетками
мозга, 3, 4– клетками мышц и жировыми
клетками); 5 –функция, моделирующая
расщепление глюкозы и вывод продуктов
расщепления в печень; - время расщепления
глюкозы.
Здесь и далее величина представляет собой
начальное значение уровня глюкозы в кр ови.
Аналогично с предыдущим случаем,
недостатком такой модели является
неустойчивость решения при определенных
условиях. Для решения проблемы с
неустойчивостью Эндельборгом было предложено
уточнение: система с запаздыванием по времени.
Модели на основе О ДУ с запаздывающим
аргументом
а) Модель Энгельборга
(K.Engelborghs) основана на модели Стариса и
существует в двух вариант ах.
Первый вариант модели Энгельборга [ 6, стр.
363 ] описывает динамику инсулина, учитывая
только временные задержки между выработкой
инсулина и расщеплением глюкоз ы:
{
(3)
Здесь 2 - временная задержка между
выработк ой инсулина и расщеплением глюкозы, 1
- величина, обратная скорости уменьшения
количества инсулина в крови. В отличие от
предыдущей модели такая модель имее т
устойчивые решения для случаев, разобранных в
[7], что делает данную модель значительно более
привлекательной для применения.
6 Национальная ассоциация ученых (НАУ) # 54, 20 20
Во втором варианте модели Энгельборга
предпринята попытка моделировать динамику
распространения инсулина при его инъекционном
введении [ 6, стр. 364 ]. Но при этом делается
допущение о том, что функция, моделирующая
инъекцию инсулина, совпадает с функцией
распространения естественного инсулина 1 .
Модель имеет вид
{
(4)
где - весовой коэффициент, определяющий
степень в лияния естественного и искусственного
инсул ина, 1 - временная задержка выработки
естествен ного инсулина.
б) Модель Беннета и Гоурли
(D.L.Bennet, S.A. Gourley)
Модель существует в двух вариантах.
Модель №1 Беннета и Гоурли для описания
динамики глюкоз ы и инсулина использует систему
ОДУ с запаздыв ающим аргументом [8].
{
(5)
Здесь ≥ 0 - временная задержка выработки
инсулина, величина > 0 - определяет скорость
расщепления глюкозы инсулином в крови.
Модель №2 Беннета и Гоурли [9] представляет
собой упрощенную модель (5). Модель также
учит ывает в ременную задержку в выработке
инсулина по о тношению ко времени поступления
глюкозы в к ровь и имеет вид
{
(6)
где (0)= 0> 0, (0)= 0> 0, ()≡ 0 для
любых из промежутка [− 2,0] , ()≡ 0 для
любых из промежутка [− 1,0] ; 1≥ 0 - время
между повышением у ровня концен трации глюкозы
и транспортировкой инсулина в межклеточное
пространство; 2≥ 0- время между
транспортировкой инсулина в межклеточное
пространство и изменением производства глюкозы
в печени; величина > 0 - определяет скорость
расщепле ния глюко зы инсули ном в крови;
– скорость уменьшения количества инсулина в
крови.
Параметры и функции данных систем
уравнений подробно описаны в работе.
Модели на основе и нтегро -дифференциальных
уравнений
Модель де Гаетано и Арино
(A.DeGaetano , O.Arino ) раз работ ана [4] на основе
модели Бергмана (1). Выполнив формальный
математический анализ этой модели, авторы
предложили ее улучшенный вариант, названной
ими динамич еской моделью ( dynamic model ):
Национальная ассоциация ученых (НАУ) # 54, 2020 7
{
()
= −1()−4()()+7
()
= −2()+65∫ ()
−5
(7)
Здесь ()= , ∈[−5,0], (0)= +0,
(0)= +03; значение параметра 5
определяется базальным уровнем глюкозы , –
базал ьный ур овень инсулина.
Модели на основе дифференциальных
уравнений в частных производных
В работе [10] рассмотрена модель динамики
инсулина и глюкозы на основе д ифференциальных
уравнений в частных производных, полученная при
допущени и, что вводимый раствор инсулина
распространяется в подкожной т кани только в виде
гексамерных и димерных молекул, причем
проникать в капилляры могут только димерные
молекулы. Модель пр едставляет собой систему
двух дифференциальных уравнений в частных
производных
{
(8)
где ℎ и – концентрация димерного и
гексамерног о инсулина,
соответственно, – постоянная
скорости, – химическая постоянная равновесия,
– диффузионная постоянная, – постоянная
скорости поглощения инсулина.
Список литературы
[ 1 ] R.N. Bergman, Y.Z . Ider, C.R. Bowden, C.
Cobelli. Quantitative estimation of insulin sensitivity
//American Journal of Physiology -Endocrinology And
Metabolism. – 1979. – Т. 236. – №. 6. – С. E667.
[ 2 ] R.N. Bergman. Pathogenesis and prediction
of diabetes mellitus: Lessons from integrative
physiology, in: Irvi ng L. Schwartz Lecture , Mount
Sinai J. Medicine 60 (2002) 280 –290.
[3] G. Toffolo, R.N. Bergman, D.T. Finegood,
C.R. Bowden, C. Cobe lli. Quantitative estimation of
beta cell sensitivity to glucose in the intact organism: A
mini mal model of insulin kinetics in the dog. Diabetes
29 (12) (1980) 979 –990.
[ 4 ] De Gaetano, O. Arino. Mathematical
modelling of the intravenous glucose tolerance test . J.
Math. Biol. 40 (2000) 136 –168.
[ 5 ] I.M. Tolic, E. Mosekilde, J. Sturis.
Modeling the insulin -glucose feedback system: The
sign ificance of pulsatile insulin secretion . J. Theor.
Biol. 207 (2000) 361 –375.
[ 6 ] K. Engelborghs, V. Lemaire, J. Bélair, D.
Roose. Nu merical bifurcation analysis of delay
differential equations arising from physiological
modelin g, J. Math. Biol. 42 (2001) 361 –385.
[7] M.Egi, E.Stachow ski, C. J. French , Graeme
Hart. Variability of Blood G lucose Concentration and
Short -term Mortality in Critically Ill Patients.
Anesthesiology 8 2006, Vol.105, 244 -252.
[ 8 ] D.L. Bennet t, S.A. Gourley. Asymptotic
proper ties of a delay differential equation model for the
interaction of glucose with plasma and inte rstitial
insulin , Appl. Math. Comput. 151 (2004) 189 –207.
[ 9 ] Jiaxu Li, Yang Kuang, Clinton C. Mason.
Modeling the glucose –insulin regulatory system and
ultradian i nsulin secretory oscillations with two explicit
time delays . Journal of Theoretical Biology 24 2 (2006)
722 –735
[ 1 0 ] P. Wach, Z. Trajanoski, P. Kotanko, F.
Skrabal. Numerical approximation of mathematical
model f or absorption of subcutaneously injected
insulin , Med. Biol. Engrg. Comput. 33 (1) (1995) 18 –23.